Plasmin-induzierte Proteolyse

Der proteolytische Abbau der extrazellulären Matrix durch die Protease Plasmin ist ein allgemeiner Mechanismus, der für Gesundheit und Krankheit des Menschen von entscheidender Bedeutung ist. Unter physiologischen Bedingungen steht die plasmininduzierte Proteolyse in Zusammenhang mit der Zellmigration ebenso wie mit der Organumbildung. Unter pathologischen Bedingungen entgleist dieser Mechanismus und fährt zu einem anhaltenden Abbau der extrazellulären Matrix. Die plasmin-induzierte Proteolyse ist ein wichtiger Pathomechanismus, nicht nur für das Krebswachstum und virale Prozesse, sondern auch für die koronare Herzerkrankung und die meisten anderen Erkrankungen. Die Entgleisung dieses Prozesses ist charakterisiert durch ein chronisches Ungleichgewicht zwischen Aktivatoren und Inhibitoren diese proteolytischen Stoffwechselweges. Eine optimale Verfügbarkeit endogener und exogener Inhibitoren der Plasmin-induzierten Proteolyse ist ein wichtiges physiologisches und therapeutisches Ziel. Zu den exogenen Inhibitoren der plasmin-induzierten Proteolyse zählen die essentielle Aminosäure Lysin und synthetische Lysin-Analoga wie z.B. Tranexamsäure. Die diätetische oder therapeutische Zufuhr dieser Inhibitoren könnte zu einer effektiven Kontrolle des proteolytischen Abbaus von Bindegewebe durch Plasmin führen. Umfassende klinische Bestätigung könnte die therapeutischen Optionen signifikant verbessern, insbesondere für fortgeschrittene Stadien des Krebses, Infektionserkrankungen incl. AIDS, kardiovaskuläre Leiden und viele andere Erkrankungen.   

Bedeutung von Apoprotein (a) und Lysin

In den letzten Jahren war die internationale Forschungsgemeinschaft immer stärker fasziniert von einem einzigartigen Protein im menschlichen Körper, dem Apoprotein(a). In den drei Jahrzehnten seit seiner Entdeckung wurden primär die schädlichen Effekte auf die menschliche Gesundheit diskutiert, insbesondere auf die koronare Herzerkrankung. Es kann nicht akzeptierten werden, daß Apoprotein(a) nur negative Eigenschaften hat. Gemäß den Gesetzmässigkeiten der Evolution muß Apoprotein(a) Vorteile besitzen, die über seine Nachteile hinausgehen. Apoprotein(a) zeigt unter physiologischen Bedingungen als adhäsives Protein Wirkung, welches Organdifferenzierung und Wachstum vermittelt. Unter pathologischen Bedingungen ersetzt Apoprotein(a) primär das Askorbatdefizit und erhöht die Gewebestabilität, indem es den geschwächten Kollagenmetabolismus kompensiert und Gewebe-Repair-Mechanismen fördert.
Mehr noch. Wir behaupteten, daß Apoprotein(a) als Inhibitor wichtiger Pathomechanismen fungiert, welche mit der Proliferation vieler Erkrankungen zusammenhängen. Diese Pathomechanismen werden durch Askorbatmangel (Vit C) gefördert. Einer dieser allgemeinen Pathomechanismen ist der schädigende Effekt freier Sauerstoffradikale, der durch die antioxidative Funktion des Apoprotein(a) als Proteinthiol vermindert wird. Apoprotein(a) zeigt allgemeine Bedeutung eines anderen Pathomechanismus auf: den enzymatischen Abbaus von Bindegewebe durch die Protease Plasmin. Die Plasmin-induzierte Proteolyse wurde als ein Pathomechanismus für einige Erkrankungen beschrieben, z.B. Krebs und bestimmte Viruserkrankungen.
Bei der koronaren Herzerkrankung erzielte dieser Mechanismus jedoch wenig Aufmerksamkeit. Das mangelhafte Verständnis dieses allgemeinen Pathemechanismus wird weiterhin unterstrichen durch das Fehlen einer breiten therapeutischen Anwendung von L-Lysin und seiner synthetischen Analoga, die exogene Inhibitoren dieses Stoffwechselweges sind.   

Plasmin-induzierte Proteolyse unter physiologischen Bedingungen

Die Plasmin-induzierte Proteolyse ist ein physiologischer Mechanismus, der überall im menschlichen Organismus vorkommt. Makrophagen und andere Zellsysteme nutzen diesen Mechanismus für ihre Wanderung durch den Körper. Sie sezernieren Plasminogen-Aktivatoren, die lokal Plasminogen zu Plasmin aktivieren. Dieser Mechanismus ist besonders wirksam bei hohen Blut- und Gewebekonzentrationen des Proenzyms Plasminogen, welches ein riesiges Reservoir potentieller proteolytischer Aktivität darstellt. Die aktivierte Protease Plasmin wandelt dann Prokollagenase in Kollagenase um, und möglicherweise aktiviert sie auch andere Enzyme, die zu einem lokalen Abbau des Bindegewebes führen.
Dieser lokale Bindegewebsabbau bahnt den Weg für die Wanderung der Makrophagen durch den Körper. Es ist unmittelbar offensichtlich, daß dieser Mechanismus eine präzise Kontrolle benötigt.
Daher sezernieren Makrophagen auch Hemmsubstanzen wie z.B. Plasmin-Inhibitoren, die fähig sind, Plasmin und viele andere Proteasen zu inaktivieren. Die proteolytische Wirkung von Plasmin steht auch mit der zunehmenden Gefäßpermeabilität im Zusammenhang. Dieser Effekt ermöglicht die Infiltration von Monozyten und anderen Blutzellen aus der Gefäßzirkulation in Gewebsbereiche erhöhten Bedarfs. Die physiologischen Bedingungen, unter denen die Plasmininduzierte Proteolyse vorkommt, schließt verschiedene Formen der Gewebebildung und Reorganisation, wie z.B. Neurogenese, Vaskularisation, Gewebereparation und Wachstum ein. Von besonderer Bedeutung ist die plasmininduzierte Proteolyse bei den weiblichen Geschlechtsorganen. Unter hormoneller Stimulation sezernieren Brust- und Uteruszellen den Plasminogen-Aktivator und initiieren dadurch die morphologischen Veränderungen des Organs während Schwangerschaft und Laktation. Ein besonders treffendes Beispiel für die Wirksamkeit dieses Mechanismus ist die Ovulation. Das luteinisierende Hormon (LH) und das Follikel-stimulierende Hormon (FSH) induzieren die Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren aus Granulosazellen. Der folgende Abbau des ovariellen Gewebes ist eine Voraussetzung für die Ovulation. In ähnlicher Weise nutzen die Trophoblasten die plasmininduzierte Proteolyse, um bei der Einbryoeinnistung während der Frühschwangerschaft in die Uteruswand einzudringen. Unter all diesen Bedingungen ist die Enzymproduktion vorübergehend und wird präzise reguliert durch Hormone und andere Kontrollmechanismen.    

Plasmin-induzierte Proteolyse unter pathologischen Bedingungen

Der plasmin-induzierte Gewebeabbau trägt aber auch zum Fortschreiten der meisten Erkrankungen bei, da ähnliche Mechanismen ebenfalls von pathogenen Erregern und körpereigenen Abwehrzellen, z.B. Makrophagen, benutzt werden. Unter pathologischen Bedingungen werden Makrophagen "aktiviert". Diese Aktivierung spiegelt einen besonderen Zustand der Alarmbereitschaft wider, der charakterisiert ist durch eine reichliche Freisetzung sekretorischer Produkte. Zu diesen Substanzen zählen  Sauerstoffmetaboliten, Kollagenasen, Elastasen und eine signifikant ansteigende Ausscheidung von Plasminogen-Aktivatoren.
Ein Ungleichgewicht in diesem Kontrollsystem führt zu einer Entgleisung dieses Mechanismus mit nachfolgenden Gewebezerstörungen. Eine chronische Aktivierung der Makrophagen und Beanspruchung der Kontrollmechanismen führt möglicherweise zu einem kontinuierlichen Bindegewebsabbau und beschleunigt das Fortschreiten der Erkrankung. Es gibt daher Gründe anzunehmen, dass der Plasmininduzierte Bindegewebsabbau in unterschiedlichem Ausmaß zum Fortschreiten vieler Erkrankungen beiträgt. In den folgenden Abschnitten werden wir diesen Pathomechanismus für die meisten wichtigen Erkrankungen erklären.   

Krebs

Die maligne Transformation führt bei vielen Zellen des menschlichen Körpers zu einer unkontrollierten Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren durch diese transformierten Zellen. In dieser Situation ist die Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren kein vorübergehendes Ereignis, sondern sie wird ein charakteristisches Merkmal der malignen Transformation. Das Ausmaß der Produktion von Plasminogen-Aktivatoren ist zwischen 10- und 100fach erhöht und macht dieses Enzym einzigartig unter den biochemischen Veränderungen, die mit der onkogenen Transformation im Zusammenhang stehen. Mehr noch, die Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren geschieht unabhängig von den sie normalerweise auslösenden Mechanismen als ein Ergebnis der onkogenen Viren und chemischen Karzinogene. Am wichtigsten ist, daß das Ausmaß der ausgeschütteten Plasminogen-Aktivatoren mit dem Ausmaß der Malignität assoziiert ist. Immunhistologische Studien zeigten, daß die Konzentration von Plasminogen-Aktivatoren in der Nähe eines Tumors am höchsten dort ist, wo ein invasives Wachstum erfolgt.
Aufgrund der bekannten Rolle der plasmin-induzierten Proteolyse in weiblichen Geschlechtsorganen unter physiologischen Bedingungen ist es nicht überraschend, dass die Entgleisung dieses Mechanismus am häufigsten bei Malignomen der weiblichen Geschlechtsorgane vorkommt. Krebszellen der Brust, des Uterus, der Ovarien und anderer Organe sezernieren zunehmende Mengen an Plasminogen-Aktivatoren, die die umgebende extrazelluläre Matrix zerstören und dadurch den Weg für ein infiltrierendes Wachstum bahnen. Diese Mechanismen kommen auch beim Prostata-Karzinom vor, einer der häufigsten männlichen Karzinom-Formen. Die plasmin-induzierte Proteolyse ist also ein Kriterium für die metastatische Ausbreitung des Krebses. Wie oben erwähnt, fördert Plasmin eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität und ermöglicht dadurch die systemische Streuung der Tumorzellen. Dieser Pathomechanismus ist natürlich nicht auf die Geschlechtsorgane begrenzt. Ein plasmin-induzierter Gewebeabbau kommt auch bei Kolon-, Lungen-, Hautkrebs (Melanom) und vielen anderen Tumoren vor und lässt vermuten, dass die meisten Krebsarten diesen Mechanismus für ihr Wachstum nutzen.  

Infektiöse und entzündliche Erkrankungen

Ebenso wie für Zellen mit maligner Umwandlung wurde für viral transformierte Zellen eine Sekretion von Plasminogen-Aktivatoren festgestellt. Diese Zellen aktivieren Plasminogen in ihrer Umgebung, wie z.B. dem Lungengewebe, und ermöglichen dadurch die lokale Ausbreitung der Infektion. Gleichzeitig erhöht Plasmin die Permeabilität der lokalen Blutgefäße und fördert dadurch die systemische Ausbreitung der Infektion. Es gibt Gründe für die Annahme, dass andere pathogene Partikel diesen Mechanismus während des Infektionsprozesses auch nutzen. Plasminogen-Aktivatoren spielen im allgemeinen eine wichtige Rolle während der Entzündung. Die Produktion von Plasminogen-Aktivatoren durch Makrophagen und Granulozyten korreliert eng mit verschiedenen Entzündungsmodulatoren.
Die Sekretion des Enzyms wird stimuliert durch Asbest, Lymphokine und Interferon und gehemmt durch antientzündliche Substanzen wie z.B. Glucocorticoide. Die Plasmin-induziette Proteolyse ist für Patienten mit einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen beschrieben worden, inklusive der chronisch-rheumatischen Arthritis, allergischen Vaskulitis, chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, chronischer Sinusitis, multipler Sklerose u.v.a. Der plasmin-induzierte Gewebeabbau ist daher ein wesentlicher Pathomechanismus bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen.   

Lysin

Lysin, eine essentielle Aminosäure, ist der wichtigste natürlich vorkommende Inhibitor dieses Stoffwechselweges. Lysin kann die plasmin-induzierte Proteolyse hemmen, indem es die Lysinbindungsstellen im Plasminogen-Molekül besetzt. Da Lysin eine essentielle Aminosäure ist, wird ihre Verfügbarkeit nicht endogen reguliert. Eine unzureichende Zufuhr von Lysin mit der Nahrung führt zu einem Mangel und schwächt dadurch die natürliche Abwehr gegen diesen Pathomechanismus. Zusätzlich fährt eine chronische Aktivierung von Plasminogen durch Krebszellen, viral transformierte Zellen oder Makrophagen zu einem zusätzlichen relativen Lysin-Defizit und dadurch zu einer Verstärkung der zugrunde liegenden Erkrankung. Die therapeutische Bedeutung von Lysin ist für eine Vielzahl von Erkrankungen dokumentiert worden inklusive Viruserkrankungen, und kürzlich in Kombination mit Askorbat für die koronare Herzerkrankung. Synthetische Lysin-Analoga, wie z.B. F-Aminocapron-Säure, para-Aminomethylbenzoe-Säure und trans-Aminocyclohexan-Säure (Tranexamsäure), sind potente Inhibitoren der Plasmin-induzierten Proteolyse. Diese Substanzen, insbesondere Tranexamsäure, sind erfolgreich zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen genutzt worden, wie z.B. Angiohämatom, Colitis ulcerosa u.a. Die bemerkenswertesten Resultate wurden bei der Behandlung von Patienten mit Brust und Ovarialkrebs im Spätstadium und auch Krebs anderen Ursprungs festgestellt. Wir haben kürzlich die therapeutische Anwendung synthetischer Lysin-Analoga zur Reduktion atherosklerotischer Plaques vorgeschlagen. Es ist beschrieben worden, daß eine tägliche Zufuhr von 5 g Lysin und mehr keine Nebeneffekte hat. Auf der Basis der ermutigenden therapeutischen Resultate mit Tranexamsäure, insbesondere bei der Hemmung und Reduzierung von Krebs im Spätstadium, könnten dieses Substanzen jetzt umfassend für eine breite Einführung in der klinischen Therapie getestet werden, insbesondere für fortgeschrittene Stadien des Krebses, der koronaren Herzerkrankung und AIDS.

Eine mögliche Erklärung dafür, warum dies nicht schon lange geschehen ist, könnte das Argument sein, daß diese Substanzen Komplikationen bei der Blutgerinnung auslösen könnten. Es handelt sich jedoch um Protease-Inhibitoren, die nicht nur die Fibrinolyse, sondern auch die Gerinnung hemmen. Tranexamsäure ist viele Jahre lang ohne klinische Komplikationen angewandt worden. Wir haben behauptet, daß das Risiko einer hämostatischen Komplikation weiter reduziert wird durch eine Kombination dieser Bestandteile mit Askorbat und anderen Vitaminen mit gerinnungshemmenden Eigenschaften.   

Schlußfolgerung

Die plasmin-induzierte Proteolyse kann als einen universellen Pathomechanismus beschrieben werden, der zur Ausbreitung von Krebs, kardiovaskulärer, entzündlicher und vieler anderer Erkrankungen beitragen kann. Der plasmin-induzierte Gewebeabbau unter pathologischen Bedingungen ist eine Entgleisung der physiologischen Mechanismen.

Apoprotein(a) fungiert als ein kompetitiver endogener lnhibitor dieses Stoffwechselweges. Auf der Basis des selektiven Vorteils von Apoprotein(a) in der Evolution des Menschen ist es nicht überraschend, daß uns Apoprotein(a) zu einem Weg führen könnte, die allgemeine Bedeutung dieses Pathomechanismus zu erkennen. Weitere klinische Bestätigung des therapeutischen Wertes von Lysin und seiner synthetischen Analoga kann neue Optionen für eine effektive Therapie für Millionen Menschen schaffen. Wir sind davon überzeugt, daß der Gebrauch von Lysin und synthetischer Lysin-Analoga insbesondere in Kombination mit Vitamin C zu einem Durchbruch bei der Kontrolle vieler Formen des Krebses und Infektionen inclusive AIDS sowie vieler anderer Erkrankungen führen wird.